La découverte en 1996 du gène de l’hémochromatose HFE1 a très vite permis la confirmation du statut homozygote de la majorité des patients d’origine Européenne, surtout dans sa partie nord-ouest.

La distribution géographique laisse apparaître un gradient nord-ouest / sud-est, avec les plus faibles fréquences alléliques dans la partie sud de la péninsule italienne. Parallèlement, il fut rapidement évident que la pénétrance des deux mutations les plus souvent recherchées était loin d’être complète et largement surestimée, comme l’a démontré l’étude de Beutler (Lancet 2002 359 : 211 [résumé]). Dès lors, d’autres protéines interagissant sur le métabolisme du Fer, son transport intestinal ou son élimination étaient probablement à caractériser.

Le regain d’intérêt des chercheurs fondamentalistes ou non pour le métabolisme martial se trouva donc considérablement « boosté » sur ces trois orientations majeures, à tel point qu’aujourd’hui pour faire une revue bibliographique sur la question, une vingtaine de gènes ou protéines parait être un minimum (HFE1,2 ; Ireg1 ; Sfxn1 SLC11A3 ; Ferroportine 1 ; DCYTB ; Ferriréductace ; Usf2 ; Hepcidin ; Hephaestin ; MTP1 ; TfR1, 2 ou HFE3 ; DMT1 ; B2m ; ZIRTL ; etc...).

Si la surcharge est martiale pour le patient, elle devient scientifique et très fondamentale pour le clinicien. Ainsi, face à une hémochromatose non caractérisée par les mutations habituelles, que faire, d’autant qu’apparaissent sur le marché des kits diagnostiques permettant la recherche de 12 mutations sur deux gènes différents (HFE1 et HFE 3) ?

En pratique quotidienne, la recherche des mutations C282Y et H63D sur HFE1, et de façon plus controversée, de S65C (Mura Blood 1999 Apr15 :2502 [résumé] ; Arya Blood Cells Mol Dis 1999 25 : 354 [résumé] ; Asberg Genet Test 2002 6 : 59 [résumé]; Wallace Journal of Hep 2002 36 :474 [pas de résumé]) a été montrée comme la seule « rentable », y compris dans la partie sud de l’Europe à l’exception du sud de l’Italie (Aguilar-Martinez Blood Cells Mol Dis 2001,27 :290 [résumé]; Barton Blood Cells Mol Dis 2001,27 : 279 [résumé] ; De Gobbi BJH 2001 114 : 243 [pas de résumé]; Campo Liver 2001 21 : 233 [résumé]). Les quelques % de patients restant à explorer doivent l’être à l’échelle d’un programme de recherche clinique auprès d’équipes spécialisées.