La majorité des hépatites chroniques B observées actuellement en France est AgHBe-négative, c’est à dire que le virus responsable est incapable de commander la synthèse de l’ AgHBe (ex « mutant pré-C, ex « mutant méditerranéen »). Le profil sérologique est donc AgHBs+, AgHBe-, AntiHBe + ou -, ADN-VHB+ (mais la virémie est variable et peut passer parfois au dessous du seuil de 105 copies/mL). Le traitement de ces malades est difficile : les chances de rémission spontanée sont faibles. Avec l’interféron alpha standard, on obtenait 60% de réponses (normalisation des transaminases et ADN-VHB inférieur au seuil de 105 copies/mL), mais seul 1/3 des malades avait une réponse persistante 1 an plus tard. Quatre-vingt % des rechutes survenaient dans la première année de suivi : un traitement d'un an (risque relatif 1,6), et une normalisation des transaminases au quatrième mois (risque relatif 3,5) augmentaient les chances de réponse durable. Le seul critère sérologique de guérison, la perte de l'AgHBs, n'était observé que chez un tiers des malades répondeurs, au total chez 10 % des malades traités. Avec la lamivudine, on obtient environ 60 % de réponses après un an de traitement, mais, malgré la poursuite du traitement, le taux de succès diminue progressivement (40 % à deux ans) du fait de l'émergence quasi-inéluctable de virus résistant au médicament.

Dans un essai contrôlé multicentrique international , 537 malades (dont 60% d’origine asiatique) furent tirés au sort pour recevoir de l'interféron pégylé alpha 2A (Pegasys®) 180 µg/semaine seul, ou associé à 100 mg par jour de lamivudine (Zeffix®), ou de la lamivudine seule pendant 1 an.
En fin de traitement, les transaminases étaient plus souvent normales sous lamivudine seule (68% contre 48%), mais l’ADN-VHB était indétectable (au seuil de 20.000 copies) chez un pourcentage comparable des 3 groupes (81 à 92 %).
En revanche, six mois après l'arrêt du traitement, les transaminases étaient plus souvent normales chez les malades ayant reçu de l'interféron pégylé (60 %) que chez ceux ayant reçu la lamivudine seule (44 %). De même, l'ADN-VHB était plus souvent indétectable au seuil de 20.000 copies chez les malades traités par interféron pégylé (43 et 44 %) que chez ceux traités par lamivudine seule (29 %) ; au seuil de 400 copies, les chiffres étaient respectivement de 19,20, et 7 %. Plus de malades avaient à la fois les transaminases normales et un ADN-VHB indétectable en cas de traitement par l'interféron pégylé que sous lamivudine seule (36 et 38 % contre 23 %). En revanche, il n'y avait pas de différence entre le groupe ayant reçu l'interféron pégylé seul, et celui ayant reçu à la fois l'interféron pégylé et la lamivudine.
Une poussée cytolytique (ALT>10 N) fut observée plus souvent pendant le traitement en cas de traitement par l'interféron pégylé seul (12 %), qu'en cas de traitement combiné ou par lamivudine seule (5 et 4%) ; cette poussée cytolytique était corrélée à la normalisation des transaminases 6 mois après le traitement. Au contraire, après l'arrêt du traitement, une poussée cytolytique plus fréquente chez les malades ayant reçu de la lamivudine. La perte de l'AgHBs fut observée chez 14 malades ayant reçu de l'interféron pégylé, mais aucun de ceux traités par lamivudine.
L'amélioration histologique était comparable dans les trois groupes (50 % d'amélioration de l'activité,15 % d'amélioration de la fibrose). Une résistance à la lamivudine fut observée chez 18 % des malades en monothérapie, et 1 % des malades recevant à la fois la lamivudine et l’interféron.
Le traitement fut plus souvent arrêté sous interféron (huit et 6 %) que sous lamivudine (2 %) ; les principaux effets indésirables étaient ceux habituellement observés avec l’interféron (fièvre, courbatures, fatigue, céphalées, neutropénie, thrombopénie, et 5 % de dépressions). Des effets sévères furent observés dans cinq à 12 % des cas. Il n'y eut aucun cas de décompensation hépatique bien qu’un quart des malades ait une fibrose sévères ou d'une cirrhose sur la biopsie initiale.

Cette étude indique clairement qu’un traitement d'un an par l'interféron pégylé est plus efficace que la lamivudine sur les plans virologique et biochimique : cela est principalement dû à la réduction du risque de rechute à six mois, et consistant avec la survenue précoce, même si elle reste rare, de la perte de l’AgHBs. Il faut cependant que cette réponse soit maintenue dans le temps pour espérer une amélioration histologique, et la réduction ultérieure du risque de complications de la maladie du foie.
La combinaison d'interféron pégylé et de lamivudine n'est pas supérieure à l'interféron seul ; une analyse de sous groupes (notamment des malades à forte virémie) est nécessaire. On est un peu frustré de l'absence d'analyse multivariée des facteurs pronostiques, et notamment de la valeur prédictive éventuelle des transaminases ou de la virémie après trois ou quatre mois de traitement ; on aurait aussi voulu connaître l’efficacité d’une dose plus faible d’interféron pégylé, sans doute mieux tolérée, et certainement moins coûteuse ; enfin, un bras témoin avec de l’interféron classique eut permis de prouver la plus grande efficacité de l’interféron pegylé sur son prédécesseur…
L’interféron pégylé ne peut pas ne pas devenir le standard (sauf contre-indication) du traitement initial de l’hépatite chronique B AgHBe négative (l’AMM ne devrait pas trop tarder…). On attend avec impatience la suite de la surveillance de cette cohorte !

Alexandre Pariente

Marcellin P et al. N Engl J ed 2004 ;351 :1206-17. [résumé]
Publié dans La Revue du Praticien Médecine Générale