Envoyer à un confrère
  Nous contacter



Accueil > Travaux ANGH > Fer et foie > Dossiers 2004 > Hyperferritinémie à saturation ...
Hyperferritinémie avec saturation de la transferrine normale

denrées alimentaires
Docteur JC Barbare - CH Compiègne
15 octobre 2004
Retour en haut de page
Points clés

En présence d'une hyperferritinémie avec coefficient de saturation de la transferrine (CST) inférieur à 45 % :

  • Le diagnostic d'hémochromatose génétique étant pratiquement exclu, la recherche de mutation C282Y du gène HFE est inutile, sauf s'il existe un syndrome inflammatoire associé (EBM-I).
  • La première étape du diagnostic consiste à rechercher, par examen clinique et bilan biologique simple, les causes d'hyperferritinémie non associées à une surcharge en fer dont les plus fréquentes sont les cytolyses, le syndrome inflammatoire et l'alcoolisme chronique (EBM-III).
  • En l'absence d'étiologie évidente, il est indispensable d'évaluer la concentration hépatique en fer par IRM, ou par ponction biopsie hépatique, quand cet examen est réalisé pour indication hépatologique (EBM-II).
  • En cas de surcharge en fer avec CST abaissé, il faut évoquer une acéruloplasminémie héréditaire (EBM-II).
  • En cas de surcharge en fer avec CST normal ou peu augmenté, la cause la plus fréquente est l'hépatosidérose métabolique ; en l'absence de désordre métabolique et/ou en cas de surcharge massive, il faut évoquer une mutation sur le gène de la ferroportine (EBM-II).
Retour en haut de page
I - Introduction
La constatation d'une hyperferritinémie est actuellement un motif fréquent de consultation, le malade étant adressé au gastroentérologue pour "suspicion d'hémochromatose".
L'élément-clé d'orientation diagnostique en cas d'hyperferritinémie est le coefficient de saturation de la transferrine (CST) (normale : 20-40 % chez l'homme et 15-25 % chez la femme) [1].
Lorsqu'il est franchement élevé (CST 45 %), en l'absence de cause évidente de surcharge en fer non génétique (cirrhose sévère, dysérythropoiëse ou transfusions massives), il est clairement recommandé de rechercher la mutation C282Y du gène HFE dont la présence à l'état homozygote affirme le diagnostic d'hémochromatose "classique" de type HFE1 [1, 2] ; si la mutation est trouvée à l'état hétérozygote ou est absente, le diagnostic s'oriente vers la recherche d'hémochromatoses génétiques atypiques qui sortent du cadre de cet article [3].
Lorsque le CST est inférieur à 45 %, le diagnostic d'hémochromatose génétique est pratiquement exclu et la recherche de mutation est inutile [4] ; le but de cet article est de proposer une conduite à tenir dans ces cas, consistant en premier lieu à éliminer les causes d'hyperferritinémie sans surcharge en fer et en second lieu à rechercher les causes de surcharge en fer non hémochromatosiques.
Retour en haut de page
II - Définitions et bilan initial
L'âge, le sexe et l'activité génitale sont les principales causes de variation de la ferritinémie [5] ; la limite supérieure des valeurs normales, au-delà de laquelle le diagnostic de surcharge en fer doit être évoqué, est de 300 µg/L chez l'homme et de 200 µg/L chez la femme [1] ; il n'y a pas de variation significative de la ferritinémie en fonction de la période du nycthémère ; la ferritinémie augmente avec l'âge dans les deux sexes [5] ; chez l'homme, la médiane augmente progressivement de 23 à 120 µg/L de 16 à 32 ans puis atteint un plateau ; chez la femme, la médiane reste d'environ 30 µg/L jusqu'à la ménopause après laquelle elle augmente jusqu'à environ 80 µg/L [6] ; du fait de ces variations, il y a un risque de sous-estimation d'une hyperferritinémie lorsque le résultat avoisine le seuil supérieur de la normale ; une ferritinémie de 150 à 200 µg/L chez une femme en période d'activité génitale peut ainsi correspondre à une réelle surcharge en fer [7].
Le CST est sujet à d'importantes variations liées aux conditions techniques et à des causes physiologiques (nycthémère) [8] ; dans la mesure où il s'agit d'un élément essentiel de la démarche diagnostique et compte-tenu de son coût modéré, il semble raisonnable, avant d'entreprendre un bilan étiologique, de vérifier le CST par un autre prélèvement réalisé à jeun, surtout lorsque le premier résultat est voisin de 45 % ; pour certains, il convient de tenir compte aussi du sexe lors de l'interprétation du CST, un test génétique ne devant être demandé que si le CST est supérieur à 50 % chez l'homme et à 45 % chez la femme [3].
Afin d'orienter la démarche diagnostique, l'évaluation initiale d'un patient adressé pour hyperferritinémie doit comporter un interrogatoire et un examen clinique orientés, des tests biologiques de débrouillage (NFS, réticulocytes +/- haptoglobinémie, ALAT, ASAT, CRP, CPK), associés d'une part, au moindre doute clinique en faveur d'une hépatopathie, à un complément d'investigation biologique (TP, électrophorèse des protides) et à une échographie abdominale, d'autre part à la recherche des critères du syndrome polymétabolique (IMC, tour de taille, pression artérielle, glycémie, triglycéridémie, cholestérol total et HDL).
Retour en haut de page
III - Première étape

Recherche, sur des éléments clinico-biologiques, des causes d'hyperferritinémie non associées à une surcharge en fer

 Figure 1 (PDF 61Ko)
Retour en haut de page

Une telle anomalie peut être observée en cas de cytolyse, en cas d'augmentation de synthèse de la ferritine par activation macrophagique ou par alcoolisation excessive, ou en cas de syndrome héréditaire hyperferritinémie cataracte.

1. Cytolyse
Les hépatocytes étant particulièrement riches en ferritine, toute pathologie hépatique peut, indépendamment d'une surcharge en fer, être associée à une hyperferritinémie ; au cours des hépatites aiguës, la ferritinémie peut dépasser 10.000 µg/L [9] ; lorsque le diagnostic d'hépatopathie chronique est affirmé selon les critères habituels, les problèmes posés sont d'une part l'évaluation de sa gravité et la recherche de l'étiologie, d'autre part la recherche d'une éventuelle surcharge hépatique en fer [8] ; l'évaluation de ces éléments conduisent souvent à la réalisation d'une ponction biopsie hépatique. D'autre part, toute lyse cellulaire d'origine musculaire, myocardique, médullaire ou globulaire rouge peut entraîner une hyperferritinémie [5, 9] et doit être reconnue aisément à l'aide des éléments anamnestiques, cliniques et biologiques du bilan initial.

2. Augmentation de la synthèse de ferritine par les macrophages

2.1. Syndrome inflammatoire
La ferritine fait partie des nombreuses protéines dont la concentration augmente au cours de l'inflammation. L'hyperferritinémie est en règle modérée (inférieure à 500 µg/L) ; elle est associée à une diminution du fer sérique et à un CST normal ou diminué [5] ; l'élévation de la concentration de la C-reactive protéine, et éventuellement celle d'autres protéines de l'inflammation (haptoglobine, fibrinogène, orosomucoide) et le contexte clinique orientent le diagnostic. En cas de syndrome inflammatoire chronique, quelle qu'en soit l'origine, une hyperferritinémie peut masquer une carence martiale associée [5].

2.2. Syndrome d'activation macrophagique

Une hyperferritinémie, parfois considérable (supérieure à 10.000 µg/L), peut être observée au cours de cette affection qui est le plus souvent associée à une infection virale (VIH, virus du groupe herpès), bactérienne ou parasitaire, à un déficit immunitaire héréditaire, à une maladie néoplasique (tumeur solide ou hémopathie maligne) ou à une connectivite [5, 9]. Le contexte pathologique et le tableau clinique sévère (altération de l'état général, fièvre, diarrhée, atteinte respiratoire et neurologique, polyadénopathies...) orientent le diagnostic.

2.3. Maladie de Still
Des élévations considérables de la ferritinémie, au moins en partie expliquées par le syndrome inflammatoire et une cytolyse hépatique, ont été rapportées chez des malades atteints de maladie de Still lors des poussées évolutives ; le contexte d'atteinte articulaire fébrile oriente vers le diagnostic ; il a même été proposé d'utiliser l'hyperferritinémie comme test diagnostique ou marqueur d'évolutivité au cours de cette maladie [5, 9].

2.4. Thésaurismose macrophagique

L'hyperferritinémie est fréquente au cours de la maladie de Gaucher [10] ; de l'ordre de 1000 à 2000 µg/L, elle est associée à un fer sérique et un CST normaux ; un élément d'orientation clinique important est la constatation d'une franche hépato-splénomégalie.

3. Augmentation de la synthèse de ferritine due à une consommation excessive d'alcool
Il existe fréquemment chez l'alcoolique chronique une hyperferritinémie qui peut être supérieure à 1000 µg/L, en dehors de toute cytolyse ou surcharge en fer associée [11] ; elle est associée dans la moitié des cas à une augmentation du fer sérique ; le test diagnostique le plus simple, lorsqu'il est réalisable, est de contrôler à moyen terme la ferritinémie après sevrage ; elle décroît progressivement pour se normaliser en environ 3 mois. La persistance de l'anomalie malgré un sevrage effectif suggère l'existence d'une surcharge en fer et/ou d'une hépatopathie chronique associée.

4. Syndrome hyperferritinémie cataracte héréditaire
Transmis sur le mode autosomique dominant, ce syndrome associe une cataracte nucléaire congénitale de développement précoce et une hyperferritinémie variant, selon les patients, de 350 à 1900 µg/L [12] ; la cause est une mutation dans le gène de la sous-unité L ferritine. Le diagnostic doit être évoqué en cas d'hyperferritinémie chez un sujet jeune ; l'interrogatoire peut faire pratiquement le diagnostic devant la notion de cataracte familiale éventuellement associée à une hyperferritinémie familiale prise à tort pour une hémochromatose génétique ; les saignées sont contre-indiquées puisqu'il n'existe pas de surcharge en fer dans ce syndrome.

5. Autres causes
Une hyperferritinémie peut être due à une dysthyroidie traitée ou non, avec parallèle entre les résultats de la ferritinémie et ceux des hormones thyroïdiennes, à un diabète d'installation récente, avec corrélation avec l'hémoglobine glyquée ; enfin, l'hyperferritinémie est fréquente au cours des tumeurs malignes solides (carcinome hépatocellulaire, cancer du sein, du poumon, de l'ovaire) ou hématologiques [5, 9].

Retour en haut de page
IV - Recherche d'une surcharge hépatique en fer

Lorsqu'il n'a pas été retrouvé, après le bilan initial, d'élément d'orientation décisif pour le diagnostic, il est nécessaire de disposer, pour la suite du bilan, de l'évaluation de la concentration hépatique en fer. S'il existe une indication hépatologique à la réalisation d'une ponction biopsie hépatique, la concentration hépatique en fer est mesurée par dosage biochimique ou évaluée par un score histologique [13] ; en l'absence d'indication hépatologique à la ponction biopsie hépatique, la concentration hépatique en fer doit être évaluée par IRM dont la valeur diagnostique a été validée ; l'algorithme de calcul, utilisable sur divers types d'appareillage, est disponible sur Internet (www.radio.univ-rennes1.fr) [14].

1. S'il n'est pas constaté d'élévation de la concentration hépatique en fer,
les diagnostics évoqués ci-dessus doivent être reconsidérés et leur recherche approfondie.

2. S'il existe une surcharge hépatique en fer,
l'orientation diagnostique dépend, là encore, du résultat de la CST (Figure 1).

2.1. CST abaissé
En premier lieu, il peut s'agir d'une surcharge en fer, telle une hémochromatose génétique HFE1, masquée par un syndrome inflammatoire à l'origine d'un abaissement du CST [1] ; en présence d'un syndrome inflammatoire, la recherche de la mutation C282Y est donc justifiée. En second lieu, on doit évoquer une acéruloplasminémie héréditaire. De transmission autosomique récessive, cette affection exceptionnelle liée à des mutations dans le gène de la céruloplasmine doit être évoquée devant un contraste entre une forte élévation de la ferritinémie (200 à 3200 µg/L) et un CST abaissé (8 à 13 %) ; la concentration hépatique en fer est de 50 à 500 µmol/g de foie sec (N < 36 µmol/g de foie sec) ; l'âge moyen au moment du diagnostic est de 55 ans ; le tableau associe démence sous-corticale, syndrome extra-pyramidal, rétinite pigmentaire et diabète ; la constatation d'une céruloplasminémie effondrée ou indosable affirme le diagnostic [15].

2.2. CST normal

2.2.1. L'hépatosidérose dysmétabolique est la plus fréquente
des causes de surcharge en fer non hémochromatosiques ; elle est définie par une élévation modérée de la concentration hépatique en fer (de l'ordre de 90 µmol/g de foie sec) avec surcharge mixte, hépatocytaire et küpfferienne, l'existence d'au moins un critère du syndrome polymétabolique (Tableau 1) [16] et l'absence d'autre cause de surcharge en fer [17].
L'hyperferritinémie est en règle inférieure à 1000 µg/L ; le CST est inférieur à 45 % dans deux tiers des cas (et modérément élevé dans les autres cas) ; le plus souvent, l'activité sérique des aminotransférases est normale et celle de la GGT modérément élevée ; dans 25 % des cas, la surcharge en fer est associée à une stéatose pure et dans 25 % des cas à des lésions de stéato-hépatite non alcoolique ; dans 12 % des cas, il existe une fibrose en pont ou une cirrhose [18]. Le contexte clinico-biologique et le contraste entre l'hyperferritinémie relativement importante et une concentration hépatique en fer évaluée par IRM modérément augmentée permettent en général le diagnostic ; il n'est pas nécessaire de réaliser une ponction biopsie hépatique dans le seul but d'affirmer la surcharge en fer, mais il se pose le problème de son indication à la recherche de lésions de stéato-hépatite non alcoolique et / ou pour en évaluer la gravité [17] ; c'est donc l'existence éventuelle d'argument cliniques biologiques ou échographiques en faveur d'une hépatopathie chronique, ou l'existence de plusieurs causes d'hépatopathie qui guideront l'indication de la ponction biopsie hépatique, qui n'est pas, en ce domaine, encore consensuelle [19].
Une étude française récente a montré qu'en cas de suspicion de stéato-hépatite non alcoolique, les malades ayant une concentration sérique d'acide hyaluronique inférieure à 35 µg/L et un rapport CD-tect/transferrinémie inférieur à 0,9 n'avaient jamais de fibrose évoluée [20].

2.2.2. La surcharge en fer par mutation du gène de la ferroportine
est une affection récemment décrite, transmise sur le mode autosomique dominant, caractérisée par une hyperferritinémie supérieure à 1000 µg/L contrastant avec un CST normal (ou peu élevé), une surcharge hépatique en fer massive (concentration hépatique en fer supérieure à 300 µmol/g de foie sec) prédominant dans les cellules de Küpffer et une mauvaise tolérance hématologique des saignées [21].
Le diagnostic génotypique est réalisé dans certains laboratoires de génétique moléculaire.

2.2.3. Hépatopathies chroniques non cirrhotiques
:
une surcharge hépatique en fer modérée (< 100 µmol/g de foie sec) est constatée chez un tiers des sujets alcooliques chroniques [22] ; son mécanisme de constitution est imprécis ; les mutations du gène HFE ne sont pas impliquées [8].
Une hyperferritinémie est constatée chez un tiers à la moitié des patients atteints d'hépatite chronique virale C ; elle ne s'accompagne qu'inconstamment d'une réelle surcharge en fer qui est alors discrète et surtout mésenchymateuse [8] ; elle apparaît liée à l'activité de la maladie [23] ; le rôle des mutations du gène HFE est discuté [24] ; la surcharge en fer semble être un facteur de moindre réponse au traitement anti-viral [25] ; les saignées entraînent une diminution de l'activité sérique des transaminases mais ne modifient pas la charge virale [26]. En cas d'hépatopathie chronique non cirrhotique avec surcharge en fer, le CST est normal ou peu augmenté.

2.2.4. La cirrhose, quelle que soit sa cause
, peut se compliquer de surcharge parenchymateuse en fer, massive en cas de cirrhose évoluée, mais le CST est en règle nettement augmenté du fait de l'hypotransferrinémie due à l'insuffisance hépatocellulaire [27].

2.2.5. Au cours de la porphyrie cutanée tardive (PCT)
, une surcharge hépatique en fer mésenchymateuse et parenchymateuse, en règle peu marquée, est constatée dans 60 à 70 % des cas [8] ; les saignées entraînent l'extinction des manifestations cutanées de la maladie même en l'absence de surcharge en fer ; l'hyperferritinémie est généralement associée à un CST normal ou peu augmenté ; il existe clairement une association entre PCT et mutation C282Y [28], qui confère une susceptibilité particulière vis à vis de la PCT [8].

Retour en haut de page
V - CST modérément élevé
En cas de CST modérément élevé, (CST de 45 à 60 %), les diagnostics qui doivent être discutés sont l'hémochromatose HFE de type hétérozygote composite C282Y +/- H63D +/-, l'hépatosidérose dysmétabolique, la surcharge en fer par mutation du gène de la ferroportine, les hépatopathies chroniques non cirrhotiques et la PCT.
Retour en haut de page
Conclusion

En cas d'hyperferritinémie avec CST normal, la démarche diagnostique comporte deux étapes :

  • la première, fondée essentiellement sur des éléments cliniques et biologiques simples, consiste à éliminer des affections sans surcharge en fer dont les plus fréquentes sont les cytolyses, le syndrome inflammatoire et la consommation excessive d'alcool ; la recherche d'une cataracte précoce doit être effectuée à ce stade ; en l'absence de cause évidente à l'hyperferritinémie,
  • la seconde étape nécessite l'évaluation de la concentration hépatique en fer, par IRM ou par ponction biopsie hépatique ; en cas de surcharge en fer avec CST abaissé, il faut évoquer une acéruloplasminémie héréditaire ; en cas de surcharge en fer avec CST normal (ou peu augmenté), la cause la plus fréquente est l'hépatosidérose dysmétabolique et il faut savoir évoquer, en l'absence de désordres métaboliques et/ou face à une forte surcharge, une mutation sur le gène de la ferroportine.
Retour en haut de page
Références

1. EASL international consensus conference on haemochromatosis. J Hepatol 2000;33:485-504.
2. Tavill AS. Diagnosis and management of hemochromatosis. Hepatology 2001;33:1321-8.
3. Brissot P. Maniement des marqueurs génétiques autres que C282Y au cours des surcharges en fer. Gastroenterol Clin Biol 2002;26:991-3.
4. Moirand R, Jouanolle AM, Brissot P, Le Gall JY, David V, Deugnier Y. Phenotypic expression of HFE mutations: a french study of 1110 unrelated iron-overloaded patients and relatives. Gastroenterology 1999;116:372-7.
5. Damade R, Rosenthal E, Cacoub P. Les hyperferritinémies. Ann Med Interne 2000 ;151 :169-77.
6. Custer EM, Finch CA, Sobel RE, Zettner A. Population norms for serum ferritin. J Lab Clin Med 1995;126:88-94.
7. Brissot P, Moirand R, Guyader D, Loréal O, Turlin B, Deugnier Y. Hemochromatosis after the gene discovery : revisiting the diagnostic strategy. J Hepatol 1998;28 :14-8.
8. Deugnier Y, Brissot P. Hémochromatoses génétiques et autres surcharges en fer. In : Benhamou JP, Bircher J, McIntyre N, Rizzetto M, Rodès J. Hépatologie clinique. Paris : Flammarion Médecine-Sciences, 2002:1379-92.
9. Lee MH, Means RT. Extremely elevated serum ferritin levels in a university hospital: associated diseases and clinical significance. Am J Med 1995;98:566-71.
10. Lainé F, Guyader D, Turlin B, Moirand R, Deugnier Y, Brissot P. Hyperferritinémie et maladie de Gaucher. Gastroenterol Clin Biol 1997;20:512-3.
11. Moirand R, Lescoat G, Delamaire D, Loréal O, Deugnier Y, Brissot P. Increase of glycosylated and non glycosylated serum ferritin in chronic alcoholism and evolution durind alcohol withdrawal. Alcohol Clin Exp Res 1991;15:963-9.
12. Girelli D, Olivieri O, De Franceschi L, Corrocher R, Bergamaschi G, Cazzola M. A linkage between hereditary hyperferritinaemia not related to iron overload and autosomal dominant congenital cataract. Br J Haematol 1995;90:931-4.
13. Deugnier YM, Turlin B, Powell LW, Summers KM, Moirand R, Fletcher L, et al. Differentiation between heterozygotes and homozygotes in genetic hemochromatosis by means of a histological hepatic iron index: a study of 192 cases. Hepatology 1993;17:30-4.
14. Gandon Y, Olivié D, Guyader D, Aubé C, Oberti F, Sebille V, et al. Non-invasive assessment of hepatic iron stores by MRI. Lancet 2004;363:357-62.
15. Loréal O, Turlin B, Pigeon C, Moisan A, Ropert M, Morice P, et al. Aceruloplasminemia : new clinical, pathophysiological and therapeutic insights. J Hepatol 2002;36:851-6.
16. Balkau B, Charles MA, Drivsholm T, Borch-Johnsen K, Wareham N, Yudkin JS, et al. European Group For The Study of Insulin Resistance (EGIR). Frequency of the WHO metabolic syndrome in European cohorts, and an alternative definition of an insulin resistance syndrome. Diabetes Metab 2002; 28:364-76.
17. Deugnier Y, Mendler MH, Turlin B, Guillygomar'ch A, Moirand R. Hépatosidérose dysmétabolique. Gastroenterol Clin Biol 2000;24:B79-B81.
18. Mendler M, Turlin B, Moirand R, Jouanolle A, Sapey T, Guyader D, et al. Insulin resistance-associated hepatic iron overload. Gastroenterology 1999;117:1155-63.
19. Younossi YM, Dielh AM, Ong JP. Nonalcoholic fatty liver disease: an agenda for clinical research. Hepatology 2002;35:746-52.
20. Lainé F, Bendavid C, Moirand R, Tessier S, Perrin M, Guillygomarc'h A, et al. Prediction of liver fibrosis in patients with features of the metabolic syndrome regardless of alcohol consumption. Hepatology 2004;39:1639-46.
21. Jouanolle AM, Douabin-Gicquel V, Halimi C, Loréal O, Fergelot P, Delacour T, et al. Novel mutation in ferroportin 1 gene is associated with autosomal dominant iron overload. J Hepatol 2003;39:286-9.
22. Chapman R, Morgan R, Laulicht M, Hoffbrand A, Sherlock S. Hepatic iron store and markers of iron overload in alcoholics and patients with idiopathic hemochromatosis. Dig Dis Sci 1982;27:909-16.
23. Boucher E, Bourienne A, Adams P, Turlin B, Brissot P, Deugnier Y. Liver iron concentration and distribution in chronic hepatitis before and after interferon treatment. Gut 1997;41:115-20.
24. Hézode C, Cazeneuve C, Coué O, Roudot-Thoraval F, Lonjon I, Bastie A, et al. Liver iron accumulation in patients with chronic active hepatitis C: prevalence and role of hemochromatosis gene mutations and relationship with hepatic histological lesions. J Hepatol 1999;31:979-84.
25. Olynyk J, Reddy K, DiBisceglie A, Jeffers L, Parker T, Radick J, et al. Hepatic iron concentration as a predictor of response to interferon alfa therapy in chronic hepatitis C. Gastroenterology 1995;108:1104-9.
26. Fong TL, Han SH, Tsai NCS, Morgan TR, Mizokami M, Qian D, et al. A pilot randomised, controlled trial of the effect of iron depletion on long-term response to a-interferon in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 1998;28:369-74.
27. Deugnier Y, Moirand R, Guyader D, Jouanolle AM, Brissot P. Surcharges en fer et gene HFE. Gastroenterol Clin Biol 1999;23:122-31.
28. Roberts A, Whatley S, Morgan R, Worwood M, Elder G. Increased frequency of the haemochromatosis Cys282Tyr mutation in sporadic porphyria cutanea tarda. Lancet 1997;349:321-3.

Retour en haut de page