Excès de Fer

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Excès de fer et risque extra-hépatique. La surcharge en fer favorise-t-elle l'athérome et les cancers ?

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mardi 11 décembre 2018

Excès de fer et risque extra-hépatique

denrées alimentaires
La surcharge en fer favorise-t-elle l'athérome et les cancers ?
Docteur JC Barbare - CH Compiègne
01 septembre 2001
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Il est bien établi que la surcharge en fer des hémochromatoses génétiques est associée à une augmentation du risque de diabète, d'arthopathie, de cirrhose, de carcinome hépatocellulaire et de cardiomyopathie. En revanche, les rapports éventuels entre la surcharge en fer et les cancers non hépatiques ou l'athérome, évoqués dans de très nombreuses publications, ne sont pas clairs. Il y a en particulier un débat sur un rôle favorisant éventuel d'un excès modéré de fer, tel celui observé chez certains hétérozygotes ou au cours des "NASH", sur l'incidence ou la gravité de ces deux maladies potentiellement mortelles que sont l'athérome et ses complications artérielles d'une part, et les cancers d'autre part. Des articles récents rédigés pour la revue Hepatology par des experts de la surcharge en fer viennent clarifier ce débat (1, 2).

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La question des relations éventuelles entre l'athérome et le stock de fer de l'organisme repose sur une théorie et une hypothèse ; la théorie du "stress oxydatif" suggère que la production de radicaux libres, capables d'endommager les tissus, est favorisée par l'excès de fer. A la suite de quelques études épidémiologiques, il a d'autre part été avancé l’hypothèse d’une relation directe entre les stocks de fer et le risque d'athérome ; ainsi, la moindre prévalence des maladies coronariennes chez les femmes s'expliquerait par leur moindre stock en fer ; le même raisonnement s'appliquerait à la prévalence basse de ces maladies dans les régions où la carence martiale est fréquente et à l'effet protecteur pour le myocarde des médicaments entraînant des pertes de fer (aspirine) ou diminuant son absorption (cholestyramine) ou à l'effet favorisant de la contraception qui est connue pour diminuer les pertes de fer.

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Claus Niederau (auteur germain bien connu pour la publication de grandes séries sur l'histoire naturelle de l'hémochromatose), a analysé un article italien décrivant l'existence d'un épaississement et d'une rigidité des artères radiales chez les malades atteints d'hémochromatose génétique, ces anomalies structurales et fonctionnelles étant réversibles après déplétion en fer (3). Ces constatations sont surprenantes, en particulier pour les médecins habitués à la prise en charge des hémochromatoses et pose la question de savoir pourquoi on serait "passé à côté" pendant un siècle de cette manifestation potentiellement grave de la surcharge en fer. En fait, une analyse attentive de la littérature ne met pas en évidence d'augmentation du risque d'insuffisance coronarienne, d'accident vasculaire cérébral ou d'artérite au cours de l'hémochromatose ; l'atteinte cardiaque est une cardiomyopathie liée à l'atteinte musculaire par dépôt de fer et non une cardiopathie ischémique. L'absence de rapport entre risque "artériel" et hémochromatose a été constatée dans plusieurs études de cohorte, une grande série autopsique et une étude récente effectuée aux USA par le "National Center for Health Statistics", observant que la fraction des décès liés à une maladie artérielle n'étaient pas augmentée chez les malades atteints d'hémochromatose. En ce qui concerne les études épidémiologiques, certaines, réalisées surtout en Finlande, ont suggéré que la surcharge en fer et/ou l'hétérozygotie pour la mutation C282Y du gène HFE étaient associées à une augmentation du risque de nécrose myocardique ou à celui de sténose de la carotide, ces augmentations de risque paraissant réversibles après déplétion en fer. En fait, la grande majorité des études épidémiologiques récentes, notamment des études prospectives cas-témoins, n'ont pas confirmé cette hypothèse. D'autre part, la constatation dans certaines populations d’une diminution du risque artériel en cas de déficit en fer pourrait s’expliquer par l’existence d’un déficit nutritionnel global qui limiterait le risque d’athérome pour d’autre raisons.

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La littérature récente ne permet donc pas de conclure que la surcharge en fer favorise l'athérome et ses complications ; les constatations par l'équipe italienne d’anomalies des artères radiales sont surprenantes et restent à confirmer ; en pratique, un éventuel risque artériel n'est pas un argument permettant de proposer des saignées à un malade atteint de "NASH" avec surcharge en fer.

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L'excès de fer joue t-il un rôle dans la carcinogenèse en dehors du développement du carcinome hépatocellulaire ? Une revue récente sur "fer et cancer" publiée par Yves Deugnier a fait le point sur la question ; bien que tous les résultats ne soient pas concordants, il existe des arguments expérimentaux suggérant que le fer a un rôle de cofacteur dans la carcinogenèse ; chez les rats et les souris, l'apport entéral ou parentéral d'un excès de fer favorise le développement de lésions néoplasiques ou pré-néoplasiques et la croissance de tumeurs induites par des substances chimiques (4). Chez l'homme, par comparaison avec la population générale, il a été constaté en cas d'excès de fer une augmentation du risque de cancer de l'œsophage et de mélanome au Danemark, et de cancer du colon ou du poumon en Angleterre. Cependant, il n'a pas été constaté d'augmentation du risque de cancer non hépatique chez des malades australiens atteints d'hémochromatose; enfin, il a été constaté une augmentation du risque de cancer du colon ou de l'estomac et d'hémopathie maligne dans une large série de patients hétérozygotes pour l'hémochromatose.

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L'équipe milanaise de Silvia Fargion, autre "grand nom" de l'hémochromatose, a publié une cohorte de 230 patients atteints d'hémochromatose suivis en moyenne pendant 7 ans et comparés à un groupe de 230 malades atteints d'hépatopathie sans surcharge en fer, appariés pour le sexe, l'âge, et la sévérité de la maladie (2). Un cancer non hépatique s'est développé chez 20 patients du groupe hémochromatose et chez 11 patients du groupe contrôle (RR : 1,8) ; la différence persistait après ajustement sur la consommation d'alcool, de tabac et les antécédents familiaux ; les cancers les plus fréquents concernaient colon-rectum, pancréas, poumon, prostate et sein ; 4 patients avec hémochromatose et 1 du groupe contrôle ont développé 2 cancers différents. L'augmentation du risque semble liée directement à la surcharge en fer car elle a été constatée même en cas d'hémochromatose non associée à la mutation C282Y (une éventualité beaucoup plus fréquente en Italie qu’en Europe du nord). A noter que cette étude ne concerne que des patients atteints d'hémochromatose avérée et ne permet donc pas d'affirmer qu'une augmentation du risque néoplasique existe aussi au cours des surcharges en fer modérées. Le caractère négatifs de certaines études antérieures pourrait s'expliquer par des raisons méthodologiques (hétérogénéité des groupe contrôles). Les auteurs concluent à l'intérêt du traitement précoce de la surcharge en fer chez les patients atteints d'hémochromatose (ce qui constitue un nouvel argument en faveur du dépistage de masse !) et remarquent que ces recommandations ne peuvent actuellement s'appliquer aux patients ayant une surcharge en fer modérée.

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En conclusion

1) chez les malades atteints d'hémochromatose, il n'existe probablement pas d'augmentation du risque artériel ; en revanche, l'augmentation du risque de cancer ne se limite pas au carcinome hépatocellulaire et concerne aussi les cancers non hépatiques ;

2) on ne dispose pas de données concernant ces risques chez les malades ayant une surcharge en fer modérée.

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REFERENCES

1- Niederau C. Iron overload and atherosclerosis. Hepatology 2000;32:672-74. Review. No abstract available.Voir les articles liés sur PubMed

2- Fracanzani AL, Conte D, Fraquelli M, Taioli E, Mattiolli M, Losco A et al. Increased cancer risk in a cohort of 230 patients with hereditary hemochromatosis in comparison to matched control patients with non-iron-related chronic liver disease. Hepatology 2001;33:647-51. [Abstract PubMed Medline]

3- Failla M, Giannattasio C, Piperno L, Vergani A, Grappiolo A, Gentile G et al. Radial artery wall alterations in genetic hemochromatosis before and after iron depletion therapy. Hepatology 2000;32:569-73. [Abstract PubMed Medline]

4- Deugnier Y, Turlin B, Loréal O. Iron and neoplasia. J Hepatol 1998;28:21-25. Review. No abstract available.Voir les articles liés sur PubMed

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