Voila la stimulante hypothèse émise par un des découvreurs du premier gène de prédisposition à la maladie de Crohn. Quels sont les arguments en sa faveur ?
1. La Maladie de Crohn est fréquente en Europe et en Amérique du Nord, où son incidence a augmenté fortement au cours de la seconde moitié du 20ème siècle.
2. La Maladie de Crohn est associée à un niveau d’hygiène élevé, et les agrégations familiales sont compatibles avec l’exposition commune à un agent environnemental causal.
3. La localisation digestive de l’inflammation suggère la responsabilité d’antigènes présents dans la lumière digestive. Aucune association avec un aliment spécifique n’a pu être établie, suggérant que de nombreux aliments pourraient contenir d’hypothétiques contaminants.
4. Le rôle des bactéries, dont aucune n’a pu être spécifiquement liée à la maladie, a été remis en faveur après qu’on a découvert que les mutations de CARD15, un gène impliqué dans l’immunité innée, prédispose à la Maladie de Crohn.
5. L’usage du réfrigérateur s’est d’abord développé aux USA, à partir de 1918, et, à la veille de la deuxième guerre mondiale, la moitié des foyers américains en étaient équipés. Le retard de l’Europe était frappant (En 1958,10% de foyers équipés en France et en Grande Bretagne, 2% en Espagne, l’exception étant la Suède où (Kelvinator fecit) la moitié l’étaient. Or l’incidence de la maladie de Crohn a probablement commencé a augmenter dans les années 1940 aux USA, 1950 en Suède, 1960 en Grande Bretagne, et plus tard en Europe du Sud. Le réfrigérateur n’est cependant qu’un maillon de la chaîne du froid (on estime actuellement que 320 des 520 kg de nourriture consommés par français est soumise au froid à un moment ou à un autre). Voici donc des coïncidences spatiales et temporelles troublantes. Peut-on aller plus loin ?
6. Les bactéries qui peuvent survivre ou se développer au froid sont dites psychrotrophes (n’ oubliez pas l’ r !). Listeria monocytogènes et Yersinia enterocolitica (et d’autres Yersinia dites mineures) sont de bons candidats. Si les anticorps anti-yersinia ne sont pas plus fréquents en cas de Maladie de Crohn, la PCR spécifique est assez souvent positive à partir de fragments intestinaux ; la faible quantité des germes expliquerait la négativité des techniques de culture traditionnelles.
7. Les lésions de la Maladie de Crohn commencent dans les follicules lymphoïdes de l’intestin, plaques de Peyer de l’intestin grêle chez les jeunes (elles involuent à 30 ans), follicules du côlon à tout âge. Les cellules M (des cellules épithéliales spécialisées recouvrant les follicules des plaques de Peyer) ont des récepteurs spécifiques pour de nombreuses bactéries incluant Yersinia.
8. Les aspects cliniques des infections à Yersinia sont très proches de celles de la Maladie de Crohn. La ciprofloxacine, active sur Yersinia, a un effet partiel sur la Maladie de Crohn.
9. Plusieurs mutations du gène CARD15 ont été associées à la Maladie de Crohn ; elles seraient récentes dans l’histoire humaine, et auraient pu conférer à leurs porteurs un avantage sélectif (réponse immune forte) pour se défendre contre la peste (due à Yersinia pestis). En Europe, Yersinia pestis disparut progressivement pour faire place à des souches moins pathogènes comme Yersinia pseudotuberculosis et Yersinia enterocolitica. Les porteurs de mutation pourraient donc développer une réaction forte, excessive contre ces nouvelles souches, qui ont été décrites en pathologie humaine à la même époque aux USA, et dont l’augmentation de fréquence en Europe a été parallèle à celle de la Maladie de Crohn dans les années 1960, avec le même gradient Nord-Sud. La stabilisation actuelle de la fréquence de la Maladie de Crohn en Amérique et en Europe du Nord pourrait être due au fait que tous les sujets prédisposés ont été exposés à un facteur étiologique très répandu.
10. Le gène CARD15 est principalement exprimé dans les cellules phagocytaire, monocytes notamment, qui sont les cibles des Yersinia. Les auteurs proposent que les mutations proCrohniennes du gène favorisent non seulement la perte de l’activation de NF- KB par le peptidoglycane de Yersinia (ce qui empêcherait l’apoptose de la cellule infectée) mais aussi la perte d’inhibition de la même protéine en présence d’agents de virulence bactérienne, expliquant une réaction inflammatoire plus intense vis à vis de ces bactéries. Ainsi la chaîne du froid, qui a produit toutes sortes de bienfaits a-t-elle été peut être responsable d’une étrange maladie inflammatoire de l’intestin chez les descendants des sujets résistants au plus grand fléau du moyen-âge : des perspectives sans fins pour les chercheurs qui n’ont pas froid aux yeux !

Alexandre Pariente

Hugot J-P et al. Lancet 2003;362:2012-6. [résumé]
Publié dans La Revue du Praticien Médecine Générale